ZEVALIN 1,6 mg-ml, trousse pour préparation radiopharmaceutique pour perfusion, trousse de 2 flacons de 2 ml 2 Flacons de 10 ml

Zevalin est indiqué chez les adultes.

Zevalin marqué à l'yttrium-90 est indiqué dans le traitement de consolidation après induction d'une rémission chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire non traités antérieurement. Les bénéfices de Zevalin suite à l'utilisation du rituximab associé à une chimiothérapie n'ont pas été démontrés.

Zevalin marqué à l'yttrium-90 est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B CD20+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab.

• Hypersensibilité à l'ibritumomab tiuxétan, au chlorure d'yttrium ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Hypersensibilité au rituximab ou à d'autres protéines d'origine murine.

• Grossesse et allaitement (voir la rubrique Grossesse et allaitement).

Le schéma de traitement Zevalin incluant du rituximab, voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab.

La solution de [90Y]-Zevalin ne doit être réceptionnée, utilisée et administrée que par un personnel qualifié, titulaire d'une autorisation gouvernementale appropriée d'utilisation et de manipulation des radionucléides dans un service clinique agréé. Sa réception, sa préparation, son utilisation, son transfert, sa conservation et son élimination sont soumis aux réglementations en vigueur et/ou à la possession d'une autorisation/licence délivrée par les autorités officielles locales compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Il convient de respecter les précautions d'asepsie appropriées, conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication des spécialités pharmaceutiques.

Les perfusions de Zevalin doivent être effectuées sous la surveillance étroite d'un médecin qualifié, disposant des moyens de réanimation immédiatement disponibles (voir également les rubriques Posologie et mode d'administration et 12 pour les précautions à observer lors de l'utilisation de produits radiomarqués).

[90Y]-Zevalin ne doit pas être administré chez des patients susceptibles de présenter des signes de toxicité hématologique menaçant leur pronostic vital.

Zevalin ne doit pas être administré chez les patients suivants, car son efficacité et sa tolérance n'ont pas été établies dans ces cas :

• envahissement médullaire par les cellules lymphomateuses supérieur à 25%,

• antécédent d'irradiation externe affectant plus de 25% de la moelle osseuse active,

• numération plaquettaire < 100 000/mm3 (monothérapie) et < 150 000/mm3 (traitement de consolidation),

• numération des polynucléaires neutrophiles < 1500/mm3,

• antécédent de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches.

• Toxicité hématologique

  Des précautions particulières sont recommandées pour ce qui est de l'insuffisance médullaire. Chez la

  plupart des patients, l'administration de Zevalin (après prétraitement par le rituximab) entraîne une cytopénie sévère et prolongée qui est généralement réversible (voir la rubrique Effets indésirables). Par conséquent, après l'administration de Zevalin, un suivi hebdomadaire des numérations sanguine et plaquettaire sera réalisé, jusqu'à ce que celles-ci redeviennent normales, ou conformes à l'indication médicale. Le risque de toxicité hématologique peut être augmenté après un traitement préalable contenant de la fludarabine (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour plus d'informations).

• Traitement par des facteurs de croissance

  Les patients ne doivent pas recevoir de traitement par un facteur de croissance de type G-CSF dans les 3 semaines précédant l'administration de Zevalin, ainsi que pendant les 2 semaines suivant la fin du traitement, afin d'évaluer correctement l'adéquation de la réserve médullaire et en raison de la possible sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide aux radiations (voir également la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Anticorps humains anti-souris

  Une recherche d'anticorps humains anti-souris (HAMA) est nécessaire chez les patients ayant reçu des anticorps murins avant Zevalin. Les patients ayant développé des HAMA peuvent présenter des réactions allergiques ou d'hypersensibilité lors de l'administration de Zevalin ou d'autres protéines d'origine murine.

  Après l'utilisation de Zevalin, une recherche d'HAMA doit généralement être effectuée chez les patients avant toute nouvelle administration de protéines d'origine murine.

• Réactions à la perfusion

  Des réactions à la perfusion peuvent survenir pendant ou après l'administration de Zevalin après prétraitement par le rituximab. Les signes et symptômes d'une réaction à la perfusion incluent des vertiges, de la toux, des nausées, des vomissements, une éruption cutanée, un prurit, de la tachycardie, de l'asthénie, de la fièvre et des frissons intenses (voir la rubrique Effets indésirables). En cas de réaction grave à la perfusion, le traitement doit être interrompu immédiatement.

• Hypersensibilité

  Des réactions d'hypersensibilité sont fréquemment observées après l'administration de Zevalin. Des réactions d'hypersensibilité sévères, dont l'anaphylaxie, ont été décrits chez < 1% des patients (voir également la rubrique Effets indésirables). En cas de réactions d'hypersensibilité, la perfusion de Zevalin doit être interrompue immédiatement. Des médicaments permettant de traiter les réactions d'hypersensibilité (par exemple adrénaline, antihistaminiques et corticoïdes) doivent être disponibles pour administration immédiate en cas de réaction allergique au cours de l'administration du rituximab ou de Zevalin.

• Réactions cutanéo-muqueuses sévères

  Des réactions cutanéo-muqueuses sévères, notamment un syndrome de Stevens-Johnson, parfois d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'administration de Zevalin après prétraitement par le rituximab. Les réactions sont apparues quelques jours voire quelques mois après l'administration. Pour les patients présentant une réaction cutanéo-muqueuse sévère, le traitement doit être interrompu.

• Contraception

  Aucune étude animale des effets à long terme sur la fertilité et la fonction reproductrice n'a été réalisée. Il existe un risque potentiel que la radiation ionisante par [90Y]-Zevalin puisse avoir des effets toxiques sur les gonades femelles et mâles. En raison de la nature du produit, les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant l'administration de Zevalin et jusqu'à 12 mois après le traitement par Zevalin (voir également les rubriques Grossesse et allaitement et Propriétés pharmacocinétiques).

• Immunisation

  L'efficacité et la tolérance des vaccins, en particulier des vaccins à virus vivants, après traitement par Zevalin n'ont fait l'objet d'aucune étude. En raison du risque potentiel de développer des infections virales, il n'est pas recommandé d'administrer des vaccins à virus vivants aux patients ayant récemment reçu Zevalin (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Après le traitement par Zevalin, il faut prendre en

  compte la possible limitation de la capacité d'induction d'une réponse humorale primaire ou de rappel à un vaccin quelconque.

• LNH avec atteinte du SNC

  Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'un lymphome du SNC car ces patients n'ont pas été inclus dans les essais cliniques. L'utilisation de Zevalin est par conséquent déconseillée chez les patients présentant un LNH avec atteinte du SNC.

• Extravasation

  Une étroite surveillance à la recherche de signes d'extravasation lors de l'injection de Zevalin est nécessaire afin d'éviter des lésions tissulaires dues aux rayonnements. Au moindre signe ou symptôme d'extravasation, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et reprise dans une autre veine.

• Cancers secondaires

  Le traitement par Zevalin est associé à un risque accru de cancers secondaires, incluant leucémie aiguë myéloïde (LAM) et syndrome myélodysplasique (SMD) (voir également rubrique Effets indésirables).

• Excipients

  La solution de [90Y]-Zevalin contient jusqu'à 28 mg de sodium par dose, en fonction de la concentration radioactive. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

L'exposition aux rayonnements ionisants est associée au développement de cancers et à un risque éventuel d'anomalies congénitales. Dans tous les cas, il est nécessaire de s'assurer que les risques de l'exposition à la radioactivité de ce produit sont moindres que ceux liés à la maladie elle-même.

Étant donné que Zevalin est utilisé après prétraitement par le rituximab (voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour plus d'informations), il convient de consulter aussi les informations de prescription relatives au rituximab.

Le profil de sécurité général de Zevalin après prétraitement par le rituximab repose sur des données issues de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques, sur des données issues d'une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d'une rémission par le traitement de première intention, ainsi que sur des données issues de la surveillance post-commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant Zevalin après prétraitement par le rituximab sont des thrombocytopénies, des leucocytopénies, des neutropénies, une anémie, des infections, de la fièvre, des nausées, de l'asthénie, des frissons intenses, des pétéchies et de la fatigue.

Les effets indésirables les plus graves chez les patients recevant Zevalin après prétraitement par le rituximab sont :

• Cytopénies graves et prolongées (voir aussi « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »)

• Infections

• Hémorragie chez un patient avec thrombocytopénie

• Réaction cutanéo-muqueuse grave (voir aussi « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »)

• Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

  Des issues fatales ont été rapportées pour chacun des effets indésirables graves au médicament suivants. Ces rapports proviennent soit d'études cliniques, soit de l'expérience

  post-commercialisation.

• Infection

• Sepsis

• Pneumonie

• Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

• Anémie

• Pancytopénie

• Hémorragie chez les patients avec thrombocytopénie

• Hémorragie intracrânienne chez les patients avec thrombocytopénie

• Réaction cutanéo-muqueuse, y compris syndrome de Stevens-Johnson

  Les fréquences des effets indésirables dont le lien avec le traitement par Zevalin après prétraitement par le rituximab a été considéré comme au moins possible sont présentées dans le tableau ci-dessous. Ces effets indésirables reposent sur des données issues de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques. En outre, les effets indésirables marqués ** ont été observés lors d'une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d'une rémission par le traitement de première intention. Les effets indésirables observés uniquement pendant la surveillance post-commercialisation, et pour lesquels une fréquence n'a pas pu être estimée, sont énumérés ci-dessous avec la mention « fréquence

  indéterminée ».

  Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés en fonction de la fréquence et de la classe de système d'organes (MedDRA).

  Les groupes de fréquence sont définis d'après les conventions suivantes :

  (très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10, peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000).

  Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

  Tableau 1 : Effets indésirables rapportés lors d'études cliniques ou pendant la surveillance

  post-commercialisation chez des patients traités par Zevalin après prétraitement par le rituximab

  Classe de système d'organes (MedDRA)	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
  Infections et infestations	Infection*	Sepsis*, pneumonie*, infection urinaire, candidose buccale
  Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)		Douleurs tumorales, syndrome myélodysplasique/ leucémie aiguë myéloïde*, **		Méningiome
  Affections hématologiques et du système lymphatique	Thrombocytopénie, leucocytopénie, neutropénie, anémie*	Neutropénie fébrile, pancytopénie*, lymphocytopénie
  Affections du système immunitaire		Réaction d'hypersensibilité
  Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie
  Affections psychiatriques		Anxiété, insomnie
  Affections du système nerveux		Sensations ébrieuses, céphalées
  Affections cardiaques			Tachycardie
  Affections vasculaires	Pétéchie**	Hémorragies		Hémorragie

  Classe de système d'organes (MedDRA)	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
  		secondaires à une thrombocytopénie*, hypertension**, hypotension**		intracrânienne secondaire à une thrombocytopénie*
  Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Toux, rhinite
  Affections gastro- intestinales	Nausées	Vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, irritation de la gorge, constipation
  Affections des organes de reproduction et du sein		Aménorrhée**
  Affections de la peau et du tissu sous- cutané		Éruptions cutanées, prurit			Réactions cutanéo- muqueuses (y compris syndrome de Stevens-Johnson)*
  Affections musculo- squelettiques et systémiques		Arthralgies, dorsalgies, myalgies, cervicalgies
  Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie, fièvre, frissons, fatigue**	Douleurs, syndrome grippal, malaise, œdèmes périphériques, hypersudation			Extravasation avec réactions ultérieure au site de perfusion, lésions des tissus entourant le lymphome et complications liées au gonflement du lymphome
  * Une issue fatale a été observée. ** A été observé lors d'une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d'une rémission par le traitement de première intention

  Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire chaque effet et ses synonymes ainsi que les conditions liées.

  • Affections hématologiques et du système lymphatique

    Une toxicité hématologique a très souvent été observée lors des études cliniques, et est dose-limitante (voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Le délai médian de survenue du nadir des plaquettes et des polynucléaires a été de 60 jours environ après le début du traitement. Lors des essais cliniques portant sur l'indication LNH en rechute et réfractaire, le délai médian de récupération des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été de 13 et 21 jours, et celui des neutropénies de grade 3 ou 4 de 8 et 14 jours. Lors de l'utilisation de Zevalin en traitement de consolidation après induction d'une rémission par un traitement de première intention, le délai médian de récupération des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été de 20 et 35 jours et celui des neutropénies de grade 3 ou 4 de 20 et 28 jours.

  • Infections et infestations

    • Données de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques :

      Au cours des 13 premières semaines de traitement par Zevalin, les patients ont très souvent présenté des épisodes infectieux, les infections de grade 3 et 4 étant fréquentes. Il en a été de même au cours de la période de suivi, le grade 3 étant fréquent, le grade 4 peu fréquent.

    • Données de 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d'une rémission par le traitement de première intention :

      Des infections ont fréquemment été observées.

      Les infections peuvent être bactériennes, fongiques ou virales, y compris la réactivation de virus latents.

  • Troubles généraux et anomalies au site d'administration

    Des cas d'extravasation avec réaction ultérieure au site de perfusion ont été rapportés, par exemple une dermatite, une desquamation et un ulcère.

    La radiation associée à Zevalin peut endommager les tissus entourant le lymphome et provoquer des complications liées au gonflement de celui-ci.

  • Affections du système immunitaire

    Données de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques :

    Des réactions d'hypersensibilité consécutives à l'administration de Zevalin ont été fréquemment observées. Des réactions d'hypersensibilité sévères (grade 3/4), dont une anaphylaxie, ont été décrits chez moins de 1% des patients (voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  • Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

    • Affections malignes secondaires

      LNH en rechute ou réfractaire :

      Des cas de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés chez 11 patients sur 211 présentant un LNH en rechute ou réfractaire traités par Zevalin dans quatre études.

      Traitement de consolidation :

      Selon l'analyse finale effectuée après 7,5 ans environ d'une étude menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Zevalin en traitement de consolidation chez des patients présentant un lymphome folliculaire de stade avancé répondant à une chimiothérapie de première ligne (étude 4, rubrique Propriétés pharmacodynamiques), chez les 204 patients ayant reçu [90Y]-Zevalin après la chimiothérapie de première ligne, 26 patients (12,7 %) du groupe Zevalin ont développé un second cancer primaire versus 14 patients (6,8 %) du groupe témoin. Après une durée médiane de suivi de 7,3 ans, un SMD ou une LAM ont été diagnostiqués chez 7 patients (3,4 %, 7/204) ayant reçu Zevalin versus 1 patient (0,5 %, 1/205) du groupe témoin. Des décès dus à un second cancer primaire ont été rapportés chez 8 patients (3,9 %) du groupe Zevalin par rapport à 3 patients (1,5 %) du groupe témoin. Des décès dus à un SMD ou à une LAM sont survenus chez 5 patients (2,5 %) du groupe Zevalin et chez aucun patient du groupe témoin. Le risque de développer une myélodysplasie ou une leucémie secondaire à l'administration d'agents alkylants est bien connu.

      Déclaration des effets indésirables suspectés

      La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

-    SURVEILLANCE hebdomadaire des numérations sanguines et plaquettaires.

-    RECHERCHER les anticorps humain anti-souris chez les patients ayant déjà reçu des anticorps murins et avant toute nouvelle administration d'une protéine d'origine murine.

-    INFORMER les patients que leur fertilité risque d'être affectée et conseiller aux hommes qui le désirent d'envisager la cryoconservation du sperme.

Grossesse

Aucune étude animale de reproduction n'a été réalisée avec l'ibritumomab tiuxétan. Compte-tenu du franchissement connu de la barrière placentaire par les IgG et du risque significatif associé à l'irradiation, Zevalin est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir la rubrique Contre-indications).

Il convient d'exclure toute éventuelle grossesse avant le début du traitement.

Toute absence de règles doit faire considérer la femme comme enceinte jusqu'à preuve du contraire et il convient alors d'envisager d'autres traitements n'utilisant pas les rayonnements ionisants.

Les femmes et les hommes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zevalin et jusqu'à 12 mois après le traitement.

Allaitement

Bien que l'on ignore si l'ibritumomab tiuxétan passe dans le lait maternel, les IgG maternelles sont connues pour être excrétées dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes doivent arrêter d'allaiter puisque le risque d'absorption et d'immunosuppression chez le nourrisson n'est pas connu. Zevalin ne doit pas être utilisé après prétraitement par le rituximab pour lequel l'allaitement est déconseillé pendant le traitement et les 12 mois qui suivent ce traitement (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus d'informations sur l'utilisation).

Fertilité

Aucune étude sur des animaux n'a été menée afin de déterminer les effets de Zevalin sur la fertilité des mâles ou des femelles. Il existe un risque potentiel que la radiation ionisante par [90Y]-Zevalin puisse avoir des effets toxiques sur les gonades femelles et mâles (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les patients doivent être informés que leur fertilité risque d'être affectée et de conseiller aux hommes qui le désirent d'envisager la cryoconservation du sperme.

Il n'existe aucune interaction connue avec d'autres produits pharmaceutiques. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Aucun traitement par un facteur de croissance de type G-CSF ne doit être administré aux patients dans les 3 semaines précédant l'administration de Zevalin, ainsi que pendant les 2 semaines suivant la fin du traitement (voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans une étude clinique où Zevalin était administré en consolidation après une chimiothérapie de première ligne, une augmentation de la fréquence des cas de neutropénie sévère et prolongée et de thrombocytopénie a été observée chez les patients ayant reçu Zevalin au cours des 4 mois suivant une chimiothérapie associant fludarabine et mitoxantrone et/ou cyclophosphamide, comparé aux patients ayant reçu une autre chimiothérapie. Le risque de toxicité hématologique peut donc être augmenté lorsque Zevalin est administré peu après (< 4 mois) des protocoles contenant de la fludarabine (voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'efficacité et la tolérance des vaccins, en particulier des vaccins à virus vivants, après traitement par Zevalin n'ont fait l'objet d'aucune étude (voir également la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Zevalin marqué à l'yttrium-90 ne doit être réceptionné, manipulé et administré que par un personnel qualifié et doit être préparé conformément aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique (voir également les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination et 12 pour plus d'informations).

Posologie

Zevalin est utilisé après prétraitement par le rituximab. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour les instructions détaillées concernant l'utilisation de ce produit.

Le schéma de traitement consiste en deux administrations intraveineuses de rituximab et une administration de solution de [90Y]-Zevalin selon la séquence suivante :

Jour 1 : perfusion intraveineuse de 250 mg/m² de rituximab.

Jour 7 ou 8 ou 9 :

• perfusion intraveineuse de 250 mg/m² de rituximab brève (moins de 4 heures) avant administration de la solution de [90Y]-Zevalin.

  
  

• perfusion intraveineuse en 10 minutes de la solution de [90Y]-Zevalin.

Usage réitéré : on ne dispose pas de données sur l'utilisation réitérée de Zevalin. La dose de radioactivité de la solution de [90Y]-Zevalin recommandée est :

Traitement d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B CD20+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab :

• numération plaquettaire ≥ 150 000 / mm3 : 15 MBq/kg de poids.

• numération plaquettaire comprise entre 100 000 et 150 000/mm3 : 11 MBq/kg de poids. La dose maximale ne doit pas dépasser 1200 MBq.

  Usage réitéré : on ne dispose pas de données sur l'utilisation réitérée de [90Y]-Zevalin.

  
  

  Traitement de consolidation après induction d'une rémission chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire non traité antérieurement :

• numération plaquettaire ≥ 150 000/mm3 : 15 MBq/kg de poids, sans dépasser 1200 MBq.

• numération plaquettaire inférieure à 150 000/mm3 : voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Usage réitéré : on ne dispose pas de données sur l'utilisation réitérée de [90Y]-Zevalin.

Populations particulières

Population pédiatrique

Ce médicament est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Sujets âgés

Peu de données sont disponibles sur l'utilisation chez les patients âgés (âgés ≥ 65 ans). De manière générale, aucune différence n'a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes en termes de sécurité ou d'efficacité.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Patients présentant une insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Mode d'administration

La solution de [90Y]-Zevalin doit être préparée conformément à la rubrique 12.

Avant l'administration, la pureté radiochimique (en pourcentage) de la solution de [90Y]-Zevalin préparée devra être vérifiée conformément à la procédure décrite à la rubrique 12.

Si la pureté radiochimique moyenne est inférieure à 95%, la préparation ne doit pas être administrée.

La solution de [90Y]-Zevalin préparée doit être administrée par perfusion intraveineuse lente en 10 minutes.

La perfusion ne doit pas être administrée en bolus intraveineux.

Zevalin peut être directement injecté dans la tubulure après avoir arrêté la perfusion intraveineuse. La tubulure doit comporter un filtre de 0,2 ou 0,22 microns, à faible liaison protéique, entre le patient et le robinet permettant les injections. Rincer la tubulure avec au moins 10 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), solution injectable après la perfusion de Zevalin.

Durée de conservation :

66 mois.

Il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après le radiomarquage. Sa stabilité physico-chimique pendant 8 heures entre 2°C et 8°C à l'abri de la lumière a été démontrée.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans le conditionnement primaire à l'abri de la lumière.

La conservation des radiopharmaceutiques doit être effectuée dans des conditions satisfaisant aux réglementations nationales relatives aux matériaux radioactifs.

Pour les conditions de conservation du médicament radiomarqué, voir rubrique Durée de conservation

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques.

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Zevalin et les dispositifs de perfusion.

Des doses allant jusqu'à 19,2 MBq/kg de Zevalin ont été administrées au cours des essais cliniques. La toxicité hématologique attendue a été observée, y compris des manifestations de grade 3 ou 4.

L'évolution de ces manifestations hémato-toxiques a été favorable chez les patients et le surdosage n'a pas été associé à une issue grave ou fatale.

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage en [90Y]-Zevalin. Le traitement consiste à arrêter l'administration de Zevalin et à mettre en œuvre les mesures de soutien appropriées, pouvant inclure des facteurs de croissance. Dans la mesure du possible, il convient de réinjecter des cellules souches, pour traiter cette toxicité hématologique.

Classe pharmacothérapeutique : Produits radiopharmaceutiques à visée thérapeutique variés, code ATC : V10XX02.

Mécanisme d'action

L'ibritumomab tiuxétan est un anticorps monoclonal murin IgG1 kappa recombinant, spécifique de l'antigène CD20 des lymphocytes B. L'ibritumomab tiuxétan a pour cible l'antigène CD20, situé à la surface des lymphocytes B, tant malins que normaux. Pendant la maturation des lymphocytes B, l'antigène CD20 est exprimé pour la première fois au stade médian des lymphoblastes B (prélymphocytes B) et il perd son expression lors du stade final de la maturation des lymphocytes B en plasmocytes. Après la liaison avec l'anticorps il n'est ni libéré de la surface ni internalisé.

L'ibritumomab tiuxétan marqué par le [90Y] se lie spécifiquement aux lymphocytes B exprimant l'antigène CD20, y compris les cellules malignes. L'isotope yttrium-90 est un pur émetteur bêta et le trajet moyen de ses particules est d'environ 5 mm, ce qui lui permet de détruire les cellules cibles ainsi que les cellules voisines.

La constante d'affinité apparente de l'anticorps conjugué pour l'antigène CD20 est de l'ordre de 17 nM. La liaison est très limitée, sans aucune réactivité croisée avec d'autres leucocytes ou d'autres types de tissus humains.

L'administration préalable de rituximab est nécessaire pour éliminer les lymphocytes B circulants afin de permettre à l'ibritumomab tiuxétan [90Y] d'irradier plus spécifiquement les lymphocytes B lymphomateux. La dose de rituximab est alors inférieure à celle habituellement utilisée en monothérapie à la posologie approuvée.

Effets pharmacodynamiques

Le traitement par [90Y]-Zevalin entraîne également une diminution des lymphocytes B CD20+ normaux. L'analyse pharmacodynamique a montré que ce phénomène n'est que temporaire. La récupération des lymphocytes B commence dans les 6 mois avec une médiane se situant à nouveau dans les limites de la normale dans les 9 mois suivant le traitement.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité du traitement par Zevalin ont été évaluées lors de deux essais multicentriques, menés sur un total de 197 patients, au cours desquels le traitement a été administré en deux étapes (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'efficacité et la sécurité d'une variante de ce traitement par Zevalin, se composant d'une dose réduite d'ibritumomab tiuxétan marqué par le [90Y], ont ensuite été évaluées au cours d'une troisième étude, portant sur 30 patients atteints de thrombopénie légère (numération plaquettaire comprise entre 100 000 et 149 000/mm3).

L'étude 1 était une étude à groupe unique portant sur 54 patients atteints de lymphome folliculaire récidivant réfractaire au traitement par le rituximab. Les patients ont été considérés comme réfractaires si un précédent traitement par le rituximab ne s'était pas traduit par une réponse complète ou partielle ou si le délai jusqu'à la progression de la maladie (DPM) avait été inférieur à 6 mois. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité a été le taux de réponse globale (TRG), déterminé selon les Critères

de Réponse de l'Atelier International (IWRC, International Workshop Response Criteria). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité ont été le délai jusqu'à la progression de la maladie (DPM) et la durée de la réponse (DR). Une analyse secondaire comparant la réponse objective sous traitement par Zevalin à celle du traitement par rituximab le plus récent a montré une durée de réponse médiane de

6 mois sous Zevalin contre 4 mois sous rituximab. Le Tableau 1 résume les résultats d'efficacité de cette étude.

L'étude 2 était une étude multicentrique, randomisée et contrôlée, comparant le traitement par Zevalin au traitement par rituximab chez 143 patients naïfs de rituximab atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) de faible grade ou folliculaire, récidivant ou réfractaire, ou en transformation. Au total, 73 patients ont reçu Zevalin et 70 patients ont été traités par le rituximab, administré sous forme de 4 perfusions intraveineuses de 375 mg/m2 par semaine. Le principal critère de jugement de l'étude a été le taux de réponse globale, déterminé selon les critères IWRC (voir Tableau 2). Ce paramètre a été significativement plus élevé chez les patients du groupe recevant Zevalin (80% contre 56%,

p = 0,002). Les critères secondaires, durée de la réponse et délai jusqu'à la progression, n'ont pas significativement différé entre les deux traitements.

Tableau 2. Résumé des données concernant l'efficacité chez des patients présentant un lymphome non hodgkinien (LNH) en rechute/réfractaire de bas grade ou folliculaire, ou un LNH à cellules B transformé

1IWRC : International Workshop response criteria (critères de réponse de l'Atelier International)

2RCnc : réponses complètes non confirmées

3Estimation, avec les extrêmes enregistrés.

4Durée de la réponse : intervalle entre le début de la réponse et la progression de la maladie.

5“+” indique une réponse en cours.

6Délai jusqu'à la Progression de la Maladie : intervalle entre la première perfusion et la progression de la maladie.

L'étude 3 était une étude à groupe unique portant sur 30 patients atteints d'un LNH de faible grade ou folliculaire, récidivant ou réfractaire, ou en transformation, s'accompagnant d'une thrombopénie légère (numération plaquettaire comprise entre 100 000 et 149 000/mm3). Les patients chez qui l'envahissement médullaire par les cellules lymphomateuses était ≥ 25% et/ou dont la réserve médullaire était altérée ne pouvaient être inclus dans l'étude, l'altération médullaire se définissant par l'un des critères suivants : traitement myélosuppresseur préalable avec greffe de cellules souches, irradiation externe préalable affectant plus de 25% de la moelle osseuse active ; numération plaquettaire <100 000/mm3, nombre de polynucléaires neutrophiles <1 500/mm3. Cette étude a été conduite avec une modification du traitement par Zevalin, l'activité de [90Y]-Zevalin par kilo de poids corporel étant plus faible (11 MBq/kg). Elle a montré des réponses cliniques objectives et durables [TRG : 67% (IC à 95% : 48 - 85%), DR médiane : 11,8 mois (extrêmes : 4 -17 mois)] et une

incidence de phénomènes d'hématotoxicité supérieure à celle des deux premières études (voir rubrique Effets indésirables).

L'étude 4 a évalué l'efficacité et la sécurité de Zevalin en traitement de consolidation chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire à un stade avancé répondant à une chimiothérapie de première intention. Les principaux critères d'inclusion étaient les suivants : lymphome folliculaire de grade 1 ou 2 CD20+ ; stade III ou IV au moment du diagnostic ; numération sanguine périphérique normale ; atteinte de la moelle osseuse < 25 % ; âge ≥ 18 ans ; et réponse complète (RC/RCnc - non confirmée) ou réponse partielle (RP) après chimiothérapie de première intention évaluée par examen physique, imagerie TDM et biopsie de moelle osseuse. Une fois le traitement d'induction terminé, les patients ont été randomisés en deux groupes : le premier groupe sous Zevalin (250 mg/m2 de rituximab à J -7 et à J 0, suivis à J 0 de Zevalin 15MBq/kg sans dépasser 1200 MBq ; [n = 208]) et l'autre groupe sans aucun traitement supplémentaire (témoin ; n = 206). Les traitements d'induction consistaient en CVP (n = 106), CHOP (ou assimilé) (n = 188), associations contenant de la fludarabine (n = 22), chlorambucil (n = 39) ou rituximab associé à une chimiothérapie (n = 59). La durée médiane de survie sans progression (SSP) a été calculée après une durée médiane de suivi de 2,9 ans. La SSP a augmenté de 13,5 mois (témoins) à 37 mois (Zevalin ; p < 0,0001 ; RR = 0,465). Dans les sous-groupes de patients ayant connu une RP ou une RC après induction, la durée médiane de SSP a été respectivement de 6,3 contre 29,7 mois (p < 0,0001 ; RR = 0,304) et de 29,9 contre 54,6 mois (p = 0,015 ;

RR = 0,613). Après traitement de consolidation par Zevalin, 77 % des patients en RP après le traitement d'induction sont passés en RC. Les patients passés, après traitement par Zevalin, d'une RP à une RC ont bénéficié d'une durée médiane de survie sans progression significativement plus longue (986 jours) que les patients demeurés en RP (durée médiane de SSP de 460 jours ; p = 0,0004). Au total, 87 % des patients ont bénéficié d'une RC/RCnc : 76 % d'une RC et 11 % d'une RCnc.

Pour l'analyse finale à approximativement 7.5 ans, voir la section 4.8..

DOSIMÉTRIE :

L'yttrium-90 est un émetteur de particules bêta de haute énergie, avec une demi-vie physique de 64,1 heures (2,67 jours). Le produit de la dégradation radioactive est le zirconium-90, un élément stable. Le parcours des particules bêta libérées par l'yttrium-90 (?90) dans les tissus est de 5 mm.

Des analyses des estimations de la dose d'irradiation absorbée ont été réalisées en utilisant l'imagerie quantitative fournie par l'émetteur gamma ([111In]-Zevalin), des échantillons de sang et le logiciel MIRDOSE3. La dose de [111In]-Zevalin permettant l'imagerie a toujours été administrée immédiatement après une perfusion de 250 mg/m² de rituximab, destinée à éliminer les cellules périphériques CD20+ et à optimiser la biodistribution. Après l'administration de [111In]-Zevalin, des tomodensitométries du corps entier ont été effectuées jusqu'à huit reprises afin d'acquérir des images antérieures et postérieures. Les échantillons sanguins, utilisés pour déterminer le temps de résidence dans la moelle osseuse, ont été prélevés jusqu'à huit fois.

À partir des études dosimétriques du [111In]-Zevalin, les estimations de la dose d'irradiation des différents organes après l'administration de [90Y]-Zevalin à des activités de 15 MBq/kg et de

11 MBq/kg ont été calculées en utilisant les formules de la Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) (Tableau 3). Les estimations de la dose irradiante absorbée par les organes sains ont été nettement inférieures aux limites supérieures de sécurité admises. Les résultats dosimétriques chez les différents patients n'ont pas permis de prévoir la toxicité du [90Y]-Zevalin.

Tableau 3

Estimations des doses irradiantes absorbées après l'administration de [90Y]-Zevalin

1 Zone d'intérêt de l'organe

2 Zone d'intérêt du sacrum

3 Zone d'intérêt du corps entier

Chez des patients recevant des perfusions intraveineuses de 250 mg/m² de rituximab, suivies d'injections intraveineuses de 15 MBq/kg de [90Y]-Zevalin, la demi-vie sérique efficace médiane de l'ibritumomab tiuxétan marqué par le [90Y] a été de 28 heures.

Le 90Y formant un complexe stable avec l'ibritumomab tiuxétan, la biodistribution du produit radiomarqué suit celle de l'anticorps. Les particules bêta émises par le 90Y irradient dans un rayon de 5 mm autour de l'isotope.

Dans les études cliniques, [90Y]-Zevalin après prétraitement par le rituximab entraîne une dose de radiation significative des testicules. La dose de radiation des ovaires n'a pas été établie. Il existe un risque potentiel que [90Y]-Zevalin après prétraitement par le rituximab puisse avoir des effets toxiques sur les gonades mâles et femelles.(voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

Zevalin pourrait affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car des cas de sensations vertigineuses ont été signalés à titre d'effet indésirable fréquent.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'extrapolation à l'homme des résultats des études de biodistribution réalisées chez la souris avec de l'ibritumomab tiuxétan marqué par le [90Y] ou le [111In] laissent prévoir une irradiation acceptable pour les tissus sains avec une exposition limitée du squelette et de la moelle osseuse. Le ligand chélate de tiuxétan forme un complexe stable avec les deux radio-isotopes, yttrium-90 et indium-111, et seule une dégradation négligeable, due à la radiolyse, est attendue.

Les études d'administration à dose unique et à doses répétées du produit non radiomarqué chez le singe cynomolgus n'ont pas mis en évidence d'autre risque que la carence attendue en lymphocytes B, résultant de l'utilisation d'ibritumomab tiuxétan seul ou associé au rituximab. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée.

Aucune étude du potentiel mutagène et cancérogène de Zevalin n'a été menée. En raison de l'exposition aux radiations ionisantes émises par le radiomarqueur, un risque d'effet mutagène et cancérogène doit être pris en compte.

Mise en garde générale

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par du personnel autorisé dans un service clinique agréé. Leur réception, leur conservation leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations en vigueur et/ou à la possession des licences appropriées délivrées par les autorités officielles compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Il convient de respecter les précautions d'asepsie appropriées.

Les composants de la trousse ne sont destinés qu'à la préparation de l'ibritumomab tiuxétan marqué à l'yttrium-90 et ne doivent pas être administrés directement au patient sans avoir effectué d'abord la procédure de préparation.

Pour les instructions concernant la préparation extemporanée du médicament avant administration, voir la rubrique 12.

Si à tout moment pendant la préparation de ce médicament, l'intégrité des flacons est compromise, le médicament ne doit pas être utilisé.

L'administration doit être effectuée de façon à minimiser le risque de contamination du médicament et l'irradiation des opérateurs. Une protection appropriée est obligatoire.

Avant la préparation extemporanée, le contenu de la trousse n'est pas radioactif. Cependant, après l'ajout de l'yttrium-90, les mesures de protection appropriées de la préparation finale doivent être maintenues.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Le matériel contaminé doit être éliminé comme un déchet radioactif, conformément à la procédure validée.

INSTRUCTIONS POUR LA PRÉPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES :

Veuillez lire attentivement toutes les instructions avant de commencer la procédure de préparation.

Veuillez appliquer les techniques d'asepsie appropriées et respecter les précautions lors de la manipulation d'agents radioactifs.

Des gants imperméables doivent être utilisés pour la préparation et pendant la détermination de la pureté radiochimique du [90Y]-Zevalin radiomarqué.

Des mesures de protection contre les rayonnements ionisants doivent être prises conformément aux réglementations locales en vigueur, l'administration d'agents radiopharmaceutiques générant des risques pour d'autres personnes par irradiation externe ou contamination par des éclaboussures d'urine, de vomissements, etc..

Caractéristiques de l'yttrium-90

• Les caractéristiques minimales suivantes de l'yttrium-90 sont recommandées :

Concentration radioactive au moment de

l'utilisation 1,67 à 3,34 GBq/ml

Activité extractible totale à délivrer au moment de l'utilisation

≥ 1,48 GBq, correspondant à 0,44 à 0,89 ml de solution d'yttrium-90

Concentration en HCl 0,035 - 0,045 M

Identification du chlorure Positive Identification radionucléidique de l'yttrium Positive

Pureté radiochimique de la solution de chlorure d'yttrium-90

≥ 95% d'ions yttrium-90 libres

Endotoxines bactériennes ≤ 150 UE/ml

Stérilité Absence de croissance

Pureté radionucléidique Teneur en strontium-90

≤ 0,74 MBq strontium-90 / 37 GBq yttrium-90

Impuretés métalliques

Somme des métaux* ≤ 50 ppm

Métaux individuels * ≤ 10 ppm chacun

* Les métaux sont recherchés spécifiquement en fonction du procédé de fabrication. Le contrôle des métaux peut être fait soit durant la validation du procédé soit lors de la libération.

Trousse pour préparations radiopharmaceutiques pour perfusion.

Flacon d'ibritumomab tiuxétan : solution claire, incolore.

Flacon d'acétate de sodium : solution claire, incolore.

Flacon de solution tampon : solution claire, de couleur jaune à ambre.

Zevalin se présente sous forme d'une trousse pour la préparation de l'ibritumomab tiuxétan marqué à l'yttrium-90 (90Y).

Zevalin contient 1 unité de chacun des flacons suivants :

Flacon d'ibritumomab tiuxétan : flacon en verre de type I muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutylé recouvert de Téflon, et contenant 2 ml de solution.

Flacon d'acétate de sodium : flacon en verre de type I muni d'un bouchon en caoutchouc (bromobutylé recouvert de Téflon) et contenant 2 ml de solution.

Flacon de solution tampon : flacon en verre de type I muni d'un bouchon en caoutchouc (bromobutylé recouvert de Téflon) et contenant 10 ml de solution.

Flacon de réaction : flacon en verre de type I muni d'un bouchon en caoutchouc (bromobutylé recouvert de Téflon).

Contenu d'une trousse.

Zevalin se présente sous la forme d'une trousse pour la préparation de l'ibritumomab tiuxétan marqué à l'yttrium-90.

La trousse contient un flacon d'ibritumomab tiuxétan, un flacon d'acétate de sodium, un flacon de solution tampon et un flacon de réaction vide. Le radionucléide n'est pas un composant de la trousse.

Un flacon d'ibritumomab tiuxétan contient 3,2 mg d'ibritumomab tiuxétan* dans 2 ml de solution (1,6 mg par ml).

*anticorps monoclonal IgG1 d'origine murine produit par la technologie de l'ADN recombinant dans une lignée de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) et conjugué au chélateur MX-DTPA.

Après radiomarquage, la formulation finale contient 2,08 mg d'ibritumomab tiuxétan [90Y] dans un volume de 10 ml.

Excipients

Ce médicament peut contenir jusqu'à 28 mg de sodium par dose, en fonction de la concentration radioactive. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Flacon d'ibritumomab tiuxétan :

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

Flacon d'acétate de sodium :

Acétate de sodium

Eau pour préparations injectables

Flacon de solution tampon :

Phosphate disodique dodécahydraté Solution d'albumine humaine

Acide chlorhydrique dilué (pour l'ajustement du pH) Acide pentétique

Chlorure de potassium Phosphate monopotassique Chlorure de sodium Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables